一項針對老年人孤獨感與臨終經歷的關系研究在Journal of the American Geriatrics Society（《美國老年醫學學會雜志》）上發表的一項針對2004年至2014年之間死亡的美國老年人的研究中，與非孤獨者相比，根據調查結果，被定為孤獨的個體承受著更多症狀的負擔，並且得到了更嚴格的生命終期護理。在這項針對2896人開展的研究中，三分之一的人感到孤獨。除了在生命結束時出現沉重症狀的可能性增加外，感到孤獨的人更有可能在生命的最後兩年使用生命支持（35.5％比29.4％），並且更有可能在養老院中死亡（分別比非孤獨者高18.4％和14.2％）。論文主要作者、密歇根大學醫學博士Nauzley Abedini表示：“孤獨是一種普遍的社會心理現象，在人的整個生命過程中，特別是在生命的盡頭，都具有深遠的影響。” “作為醫療服務提供者，以及出于社會責任，我們必須做更多的事情，加強對臨終孤獨感進行的篩查與幹預。”原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jgs.16354 關于期刊Included in more than 15錛000 library collections around the world錛 JAGS is the go-to journal for clinical aging research. We provide a diverse錛 interprofessional community of healthcare professionals with the latest insights on geriatrics education錛 clinical practice錛 and public policy─all supporting the high-quality錛 person-centered care essential to our well-being as we age.Our rigorous peer-review process ensures that we bring healthcare professionals錛 older adults錛 and caregivers research with the potential to impact public policy and geriatrics care today─and tomorrow. Since the publication of our first edition in 1953錛 JAGS has remained one of the oldest and most impactful journals dedicated exclusively to gerontology and geriatrics.期刊主頁：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/15325415阿爾茲海默症腦網絡演化建模倪冰潔錛 李煒錛 陳曦 【摘要】阿爾茲海默症作為一種常見且多發的疾病，嚴重影響著中老年群體的生活質量與水平，深入理解阿爾茲海默症的發病機制和發展進程對于研發相關預防措施及治療手段非常重要。現有研究大多基于病變前後大腦靜態特性的對照分析，忽略了其病變過程中的動態演化機制。基于功能磁共振成像數據構建大腦功能網絡，對其病變過程縱向發展中神經系統動態演化過程進行深入研究，提出了一種基于腦網絡水平的阿爾茲海默症病變過程的動態演化模型，以模擬大腦在神經系統病變過程中的動態演變及可塑過程，最後，從多個角度對演化結果進行評估，

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驗證了模型的合理性，為阿爾茲海默症的早期診斷、功能評估及預測提供了新思路。 關鍵詞： 阿爾茲海默症;復雜網絡;腦網絡;網絡建模;動態演化 引用格式 倪冰潔錛 李煒錛 陳曦.阿爾茲海默症腦網絡演化建模. 智能科學與技術學報[J]錛 2019錛 1(4):369-378 doi:10.11959/j.issn.2096-6652.201941 Brain network evolution modeling based on Alzheimer’s disease NI Bingjie錛 LI Wei錛 CHEN Xi Abstract As a common and frequently-occurring disease錛Alzheimer’s disease seriously affects the quality and level of life of the middle-aged and elderly.An in-depth understanding of the pathogenesis and progression of Alzheimer’s disease is important for the development of prevention and treatment options.Most of the existing studies were based on the static property analysis of the brain network before and after the lesion錛and dynamic evolutionary mechanism of the lesion process was usually neglected.A dynamic evolution model was proposed based on the level of brain networks of Alzheimer’s disease by analyzing the longitudinal development to simulate plastic changes of the process.Finally錛the rationality of the model was verified by evaluating the evolutionary results from multiple perspectives.The study provides a new idea for early diagnosis錛functional evaluation and prediction of Alzheimer’s disease. Keywords： Alzheimer’s disease ;complex network ;brain network ;network modeling ;dynamic evolution Citation NI Bingjie.Brain network evolution modeling based on Alzheimer’s disease. Chinese Journal of Intelligent Science and Technology[J]錛 2019錛 1(4):369-378 doi:10.11959/j.issn.2096-6652.2019411 引言 阿爾茲海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一種在臨床上表現為失語、失用、記憶障礙、執行功能障礙的神經系統退行性疾病[1錛2]。早期AD患者的症狀與隨年齡增長的伴隨症狀極為相似，因此極易被忽視，

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導致AD早期被診斷出的可能性較小。實際數據表明，隨著人體各項機能的衰退，年齡越大，患 AD 的概率也越大，並且在 80 歲以上的群體中，AD發病率甚至達到了20%以上。相關研究人員預測，在未來 20 年中，將會有越來越多的中老年人受到阿爾茲海默症的影響[3]。作為一種神經系統退行性疾病，阿爾茲海默症是不可逆的，並且目前仍未發現有效的治療方式。醫學上認為，對于阿爾茲海默症，只有及早發現，通過醫療手段及時控制，才能減緩疾病的發展速度，提高患者的生活質量。因此，對阿爾茲海默症腦網絡動態演化的研究有利于探索疾病的發病機制和發展進程，為診斷和控制病情提供一定的幫助和支持。21世紀以來，隨著大腦成像相關技術的問世和發展，全腦影像數據採集方法為人類研究AD提供了更有效的數據支持。在各種成熟的腦成像技術中，由于具有可重復操作性、安全無害性、高空間分辨率、成熟的數據採集功能等優勢，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）越來越普遍地被應用于臨床和活體試驗中[6錛7]。在基于Rs-fMRI數據對大腦的研究中，較為常見的方法是將圖像型數據抽象為數值型數據並構建大腦網絡。人腦中神經元間作用的速度和敏感程度決定了人腦完成任務的迅速性和準確性，

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成千上萬個帶有突觸的神經元組成了具有層次性、系統性的腦網絡，通過腦網絡不同層次間的相互作用完成復雜的生理或心理活動[8]。以圖論為基礎的復雜網絡理論將各腦區定義為網絡節點、腦區間的相互作用或關聯定義為節點間連邊，建立大腦網絡的抽象模型。同時，通過定義和計算網絡拓撲屬性可研究大腦網絡的各項性能。眾多對 AD 患者腦網絡拓撲屬性的研究表明，同未患有AD者的腦網絡相比，AD患者腦網絡在特征路徑長度、聚類系數、全局效率等屬性方面發生了明顯變化，病變過程中網絡連接強度下降，並且越來越接近隨機網絡[9錛10錛11]。另外，在功能連接上，研究數據表明，在病變過程中，大腦中樞節點（即擁有高節點度的節點）的連邊更易遭到破壞[12]，局部腦區間也會發生一些非正常的連接[13]。利用網絡拓撲屬性對 AD 患者腦網絡的分析可探究大腦網絡在病變前後的性能變化。值得注意的是，現有的研究大多為對靜態腦網絡的分析，忽略了神經系統在動態演化過程中的可塑機制，因此需要深入了解AD病變過程中腦網絡的動態演化機制。網絡演化是一種常用的動態網絡研究方法，目前已被廣泛應用于電網、互聯網等復雜網絡領域的研究中[14錛15]，而關于大腦網絡演化的建模還處于探索階段。V□rtes等人[16錛17]以節點間距離等為演化偏好，分別建立了單參數和多參數演化模型，以最大限度地構建與真實未患病者的腦網絡拓撲屬性一致的仿真網絡。但需要強調的是，V□rtes 等人提出的腦網絡演化模型都遵循“從無到有”的演化規律，即“創建腦網絡”，這與現實神經系統病變過程中腦網絡由一個狀態到另一個狀態的轉變過程存在很大差異。筆者認為需要通過建立以未患病者的腦網絡為起點的動態演化模型，以實現對 AD 病變過程中腦網絡狀態轉變的模擬，進而探究腦網絡的動態演化機制。本文從分析阿爾茲海默症病變過程中腦網絡的拓撲屬性變化入手，提出一個能模擬由未患病者的腦網絡到AD患者腦網絡完整病變過程的動態演化模型，並從多個角度對演化結果進行分析，同時，利用隨機演化模式驗證模型的合理性和有效性。2 材料與方法 2.1 被試對象 本實驗所有研究數據均來源于阿爾茲海默症神經成像聯合數據庫ADNI，主要使用ADNI2以及ADNI-GO 數據集。創建 ADNI 的目的在于通過統計分析各種醫學影像數據研究AD的發病機制、預防措施與治療手段。根據AD的病程階段，在ADNI中抽取4組數據，即健康對照（normal control，NC）組、早期輕度認知障礙（early mild cognitive impairment，EMCI）組、晚期輕度認知障礙（late mild cognitive impairment，LMCI）組以及AD組。參與實驗的所有被試者的年齡為 65～90 歲，除去頭部轉動距離超過2 mm或頭部轉動角度大于2°等不適合參與實驗的對象外，最終選取了NC組36人、EMCI組37人、LMCI組33人、AD組35人，共計141人，其基本統計信息見表1。表1 被試者基本統計信息對比項NCEMCILMCIAD人數/人36373335性別（男/女）16/2017/2018/1516/19年齡/歲72.92±4.2173.28±4.8674.64±4.1075.10±4.05MMSE評分28.87±1.3228.01±1.5327.62±1.6422.72±2.862.2 數據採集及預處理 實驗採用Philips 3.0T掃描儀收集測試數據。數據參數設置如下：TR/TE =3 000 ms/30 ms（TR為重復時間，指兩個連續射頻脈衝間的時間間隔；TE 為回波時間，指射頻脈衝與相應回波間的時間間隔），80°翻轉角，3.3 mm掃描層厚度， 64×64圖像比例矩陣，48個掃描層，140個採樣時間點。採用SPM12和DPARSF軟件包對fMRI圖像數據進行預處理[18]。依次經過校正、標準化、平滑、去除線性漂移等操作，依據 AAL（anatomical automatic labeling）模板將大腦分割為90個腦區[19]，提取所有腦區的時間序列。2.3 腦網絡構建 對每一個被試對象提取各腦區隨時間變化的響應序列（此實驗選取了 140 個時間點），利用皮爾遜（Pearson）相關求出時域相關性系數矩陣，將系數矩陣取絕對值，得到表征相關性強弱的鄰接矩陣，將定義的網絡密度S劃分為二值矩陣，得到腦網絡。網絡密度S的確定遵從以下原則：首先，得到的每一個二值腦網絡的節點度均不小于其節點對數的兩倍；其次，健康對照組的腦網絡小世界屬性值應大于 1.1[20]。經過一系列驗算，最終確定腦網絡密度範圍為8%～52%。2.4 隨機演化 將隨機演化模型作為對照模型，在隨機演化過程中，連邊的建立和斷開是隨機發生在網絡中任意兩節點之間的。同時，在每一個演化步驟中，為維持網絡密度不發生改變，連邊建立和斷開的概率保持一致。2.5 演化偏好性分析 由于演化模型中涉及連邊和斷邊的偏好，將以中間密度（S=30%）的正常腦網絡為起點，採用3種演化模式探究不同演化偏好對腦網絡的影響，具體內容如下。• 攻擊高節點模式：在每一個演化步驟中，優先選擇包含高節點度節點的連邊斷開。• 連接低節點模式：在每一個演化步驟中，優先選擇低節點度節點建立連邊。• 隨機演化模式：在每一個演化步驟中，以均等概率隨機選擇連邊斷開或建立連邊。3 阿爾茲海默症腦網絡的動態建模 為模擬由健康對照腦網絡經早期輕度認知障礙（NC→EMCI），發展至晚期輕度認知障礙（EMCI→LMCI），最後到阿爾茲海默症（LMCI→AD）的病變全過程，對NC→EMCI、EMCI→LMCI、LMCI→AD 3個發展階段中腦網絡高、低節點度節點佔比的變化趨勢進行分析，結果見表2。由表2可知，在阿爾茲海默症的發展過程中，低節點度節點佔比基本呈現下降趨勢，高節點度節點佔比總體呈現下降趨勢，這一結論與以往研究結果的變化趨勢基本一致[21]。深入NC→EMCI→LMCI→AD的過程，低節點度節點佔比在各階段均呈現下降趨勢，而高節點度節點佔比在NC→EMCI→LMCI過程中呈現下降趨勢，在LMCI→AD過程中則有所上升。基于對阿爾茲海默症各階段病人腦網絡高、低節點度節點佔比變化趨勢的分析，結合已往對病變過程中功能連接變化的研究[21錛22錛23]，本文提出了阿爾茲海默症縱向病程的相應演化假設，見表3。在NC→EMCI階段，考慮優先在低節點度節點間建立連接和優先斷開擁有高節點度節點的連邊；在EMCI→LMCI階段，隨機選擇節點建立連邊和優先斷開擁有高節點度節點的連邊；在LMCI→AD階段，優先在高、低節點度節點間建立連接和隨機斷開網絡連邊。基于演化假設，本文提出了阿爾茲海默症腦網絡的動態演化模型。模型演化以NC組腦網絡為起點，第一階段從NC組演化得到早期輕度認知障礙仿真腦網絡（EMCIevo），第二階段從EMCIevo組演化得到晚期輕度認知障礙仿真腦網絡（LMCIevo），第三階段從LMCIevo組演化得到阿爾茲海默症仿真腦網絡（ADevo）。在每一個演化步驟中，為保持網絡密度相對不變，連邊建立和斷開的概率一致。表2NC→EMCI→LMCI→AD各階段高、低節點度節點佔比的變化趨勢對比項演化階段NC→EMCIEMCI→LMCILMCI→AD低節點度節點佔比變化趨勢從10%到9.02%，呈下降趨勢從9.02%到9.07%，基本持平從9.07%到8.5%，呈下降趨勢高節點度節點佔比變化趨勢從10%到9.4%，呈下降趨勢從9.4%到8.4%，呈下降趨勢從8.4%到9.05%，呈上升趨勢表3NC→EMCI→LMCI→AD各階段演化假設對比項演化階段NC→EMCIEMCI→LMCILMCI→AD連邊假設低節點度節點相連隨機相連高、低節點度節點相連斷邊假設高節點度節點斷開高節點度節點斷開隨機斷開（1）連邊規則4 結果 4.1 真實組全局屬性 選取特征路徑長度（char）、全局效率（effi）、聚類系數（clu）、傳遞性（tran）、小世界屬性（sw） 5個網絡拓撲屬性對真實NC、EMCI、LMCI、AD這 4 組腦網絡的變化進行衡量。通過計算屬性曲線下面積（area under the curve，AUC）消除密度段選取對結果分析的影響，在觀察屬性 AUC 值變化趨勢的同時對組間屬性進行差異性分析（t 檢驗），結果如圖1所示。圖1新窗口打開|下載原圖ZIP|生成PPT圖1 NC、EMCI、LMCI、AD各階段腦網絡屬性AUC值實驗結果顯示，在特征路徑長度、傳遞性以及聚類系數 3 個拓撲屬性上，只有 NC 組和其餘 3 組（EMCI、LMCI、AD組）有顯著性差異。在全局效率上，只有NC組和後兩組（LMCI、AD組）有顯著差異，說明該屬性在病變後期發生顯著變化。而對于小世界屬性，幾乎任意兩組都存在顯著性差異，這意味著小世界屬性在整個病變過程中都發生了較為明顯的變化。另外，在整個病變過程中，特征路徑長度、傳遞性以及聚類系數的AUC值都隨著疾病的發展而逐漸降低，而小世界屬性的 AUC 值出現了在NC→EMCI→LMCI過程中下降、LMCI→AD過程中上升的U型變化。4.2 最優模型參數 基于最優模型參數的選取原則，採用差分進化算法，得到NC→EMCIevo→LMCIevo→ADevo過程中各演化階段的最優模型參數，

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具體如下。新窗口打開|下載原圖ZIP|生成PPT圖2 NC→EMCIevo階段腦網絡演化模型誤差軌蹟圖3新窗口打開|下載原圖ZIP|生成PPT圖3 EMCIevo→LMCIevo階段腦網絡演化模型誤差軌蹟（3）LMCIevo→ADevo演化階段LMCIevo→ADevo 演化階段的最優模型參數估計為：α=30，β=65，γ=52。驗證方法與NC→EMCIevo階段相同，誤差軌蹟如圖4所示。圖4(a)中，α=30之後的誤差趨于水平；圖4(b)中，β=65之後的誤差趨于水平；圖4(c)中，γ=52時出現谷值。數據分析結果顯示，在每一個誤差軌蹟圖中，最優模型參數對應的誤差值都是最小的，且同階段下各誤差值最小值保持一致。4.3 仿真結果與真實數據的對比 首先，對同一階段的仿真組和真實組的網絡拓撲屬性AUC值進行對比分析，結果如圖5所示。由圖5 可知，EMCI 組和 EMCIevo組、LMCI 組和LMCIevo組、AD組和ADevo組在5個屬性上均沒有顯著性差異，並且在屬性值上較為接近，表明本文所提的演化模型得到的仿真網絡能較好地模擬真實網絡各階段的屬性值。圖4新窗口打開|下載原圖ZIP|生成PPT圖4 LMCIevo→ADevo階段腦網絡演化模型誤差軌蹟其次，對各階段仿真網絡與不同階段真實腦網絡進行顯著性差異分析，結果見表4。由表4可知，各階段演化網絡與不同階段真實腦網絡間的顯著性差異和各階段真實網絡與不同階段真實腦網絡間的顯著性差異基本一致，特別是演化至AD階段時，二者的顯著性差異已經達到完全一致，這表明由演化模型得到的仿真網絡能較好地模擬真實網絡各階段屬性間的關系。圖5新窗口打開|下載原圖ZIP|生成PPT圖5同一階段仿真組與真實組腦網絡屬性比較表4 仿真組與真實組顯著性差異比較對比項charefficlutranswEMCI vs.NC****EMCI vs.LMCI*EMCI vs.ADEMCIevovs.NC***EMCIevovs.LMCI**EMCIevovs.ADLMCI vs.NC*****LMCI vs.AD*LMCIevovs.NC****LMCIevovs.EMCI**LMCIevovs.AD*AD vs.NC*****ADevovs.NC*****ADevovs.EMCIADevovs.LMCI** 表示兩組間屬性有顯著性差異。另外，對演化得到的各階段仿真網絡進行網絡屬性AUC值計算和組間顯著性差異分析（t檢驗），結果如圖6所示。由圖6可知，在特征路徑長度、傳遞性上，只有NC組和後兩組（LMCIevo、ADevo）有顯著差異；在全局效率上，

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只有NC組和最後階段（ADevo）有顯著差異；在聚類系數和小世界屬性上，大部分組間均存在顯著差異。另外，在整個病變過程中，特征路徑長度、傳遞性以及聚類系數的AUC值都隨疾病的發展逐漸降低，

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而小世界屬性有在 NC→EMCI→LMCI 過程中下降、LMCI→AD 過程中上升的 U 型變化。由前文對NC、EMCI、LMCI、AD各階段腦網絡屬性AUC值的分析可知，仿真網絡與真實網絡的屬性變化基本一致。此結果表明，由演化模型得到的仿真網絡能較好地模擬真實網絡中各階段屬性間的關系和屬性變化趨勢。圖6新窗口打開|下載原圖ZIP|生成PPT圖6 NC、EMCIevo、LMCIevo、ADevo各仿真階段腦網絡屬性AUC值通過對上述實驗結果的分析發現，基于本文提出的阿爾茲海默症腦網絡動態演化模型得到的各階段仿真網絡與真實網絡基本一致，同時可以很好地捕捉阿爾茲海默症病變過程中的動態演化特性，從而驗證了演化模型的有效性。4.4 仿真組與隨機組對比結果 為驗證演化模型存在的合理性，基于隨機演化模式，以NC組為起點，

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隨機建立連邊和斷邊，經過與本文提出的仿真模型相同的演化步數後，得到AD 隨機演化網絡 ADrandom-evo，計算其在全密度段上的網絡屬性AUC值，與真實NC、AD以及基于本文提出的演化模型仿真得到的ADevo進行對比分析，結果如圖7所示。由圖7 可知，ADevo與AD的各個網絡屬性曲線都較為接近，相比之下，ADrandom-evo與AD的屬性曲線存在很大差異，在聚類系數、傳遞性、小世界屬性上表現尤為明顯，表明本文提出的演化模型比隨機演化模式能更好地模擬真實AD腦網絡的屬性變化，也說明在阿爾茲海默症病變過程中腦網絡的演化並非是完全隨機的，驗證了演化模型的存在是合理的。4.5 真實組全局屬性 為驗證演化模型中偏好的合理性，分別採用攻擊高節點、連接低節點以及隨機演化3種演化模式，對密度為30%的NC腦網絡進行演化，計算網絡屬性AUC值，結果如圖8所示。由圖8可知，在隨機演化模式下，特征路徑長度、全局效率、聚類系數、傳遞性都在演化節點數達到 70 個左右之後才出現較大幅度的變化。如果病變過程中腦網絡的演化模式是完全隨機的，那麼在腦網絡節點遭到大規模破壞後才會引起網絡拓撲屬性的顯著變化，這與阿爾茲海默症的進階性和緩慢性是相悖的。相比之下，在攻擊高節點和連接低節點演化模式下，5 個屬性都表現得極為敏感，演化節點較少時就能產生較大幅度的變化，從另一角度驗證了模型中攻擊高節點和連接低節點偏好比隨機演化更合理。圖7新窗口打開|下載原圖ZIP|生成PPT圖7 NC、AD、ADevo、ADrandom-evo網絡屬性AUC值隨腦網絡密度的變化情況圖8新窗口打開|下載原圖ZIP|生成PPT圖8不同演化模式下網絡屬性AUC值隨節點數變化情況5 結束語 阿爾茲海默症是一種變化緩慢且進階的神經系統退行性疾病，至今還沒有非常有效的治療手段，對阿爾茲海默症病變過程的模擬演化能為研究該疾病的發展機制提供很大的幫助。本文以功能磁共振影像為數據基礎、以復雜網絡為理論依據，將大腦看作一個不同腦區間相互耦合的復雜系統，以腦網絡動態演化建模為主線展開研究，提出了一種基于腦網絡水平的阿爾茲海默症病變過程的動態演化模型，實現了對阿爾茲海默症病變過程中各階段的仿真模擬。本文所提模型傾向于“低節點度節點間建立連接、擁有高節點度節點的連邊斷開”的演化假設，並通過對基于演化模型得到的仿真網絡與真實網絡、隨機模式下的演化網絡，進行拓撲屬性間差異性和屬性變化趨勢的對比分析，驗證了演化模型的有效性和模型假設偏好的合理性。本文提出的阿爾茲海默症腦網絡動態演化模型以已有的對病變前後腦網絡靜態屬性分析的相關研究為基礎，考慮了腦網絡在病變過程中的網絡重組，突破了以往對腦網絡“從無到有”的構建模式，為研究阿爾茲海默症病變過程中的腦網絡動態演化機制提供了新思路。作者簡介，